Uno de los signos distintivos de COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, es un proceso multisistémico caracterizado por la formación de coágulos de sangre en pequeños vasos. Lo que resultó más desconcertante en los primeros días de la pandemia de COVID-19 fueron los inusuales coágulos de sangre y accidentes cerebrovasculares encontrados entre los pacientes, incluso aquellos que eran asintomáticos e independientemente de su edad. Lo más inusual había sido que estos coágulos inducidos por COVID eran resistentes a la degradación a pesar de una terapia anticoagulante adecuada.

Un estudio innovador realizado por los Institutos Gladstone y recientemente publicado en la revista Nature ha descubierto el mecanismo de estos procesos que llevan a un daño sustancial en los tejidos y órganos, incluyendo el cerebro, los pulmones, el corazón y los riñones, así como la persistencia viral y el COVID persistente. Los autores escriben:

La prevalencia y severidad de la coagulopatía [coagulación sanguínea] y su correlación con la respuesta inmunológica y las complicaciones neurológicas en el COVID persistente sugieren un mecanismo aún desconocido de la patogénesis del COVID-19.

Con respecto al trastorno patológico de la coagulación de la sangre común en los pacientes con COVID-19, explican:

La hipercoagulabilidad en COVID-19 se asocia con una extensa deposición de fibrina en los pulmones y el cerebro inflamados. La fibrina se deriva de la proteína sanguínea soluble fibrinógeno tras la activación de la coagulación y forma el componente estructural central de los coágulos sanguíneos.

La fibrina se deposita en los sitios de daño vascular o disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) y es un activador proinflamatorio y prooxidante clave de la respuesta inmune innata en enfermedades autoinmunes, inflamatorias y neurodegenerativas. La lesión neurovascular y la microglía reactiva se detectan en los sitios de deposición parenquimatosa de fibrina en cerebros de pacientes con COVID-19.

La disrupción de la BHE se correlaciona con la niebla cerebral en el COVID persistente, y el aumento del fibrinógeno plasmático es un biomarcador predictivo de déficits cognitivos tras la COVID-19. Sin embargo, el papel de los coágulos sanguíneos en la inflamación y los cambios neurológicos inducidos por COVID-19 sigue siendo en gran parte desconocido, y las terapias para combatir sus efectos no están fácilmente disponibles.

Con más de 400 millones de personas en todo el mundo estimadas en estar sufriendo de Long COVID sintomático, y esencialmente todos habiendo sido infectados tres a cuatro veces de media, identificar este mecanismo primario crucial en la enfermedad y posiblemente desarrollar tratamientos para esta necesidad no satisfecha es de la máxima urgencia.

La tendencia a formar coágulos de sangre está bien comprendida como parte de las vías inflamatorias. Específicamente, en condiciones de homeostasis, la tendencia a formar coágulos está equilibrada por vías inhibitorias. Sin embargo, cuando se encuentra inflamación, como en el daño y la lesión tisular, se inician las cascadas de coagulación que reclutan células y moléculas para formar coágulos y detener el sangrado.

En COVID, estos procesos están sobre expresados y hasta hace poco se pensaba que eran un subproducto de la respuesta inmune al virus invasor que conducía a una respuesta inflamatoria severa conocida como tormenta de citoquinas.

Sin embargo, los investigadores descubrieron que una proteína clave en la cascada de coagulación, conocida como fibrina, es directamente responsable de los efectos inflamatorios tóxicos de COVID. Como encontró el estudio, la fibrina se vuelve más tóxica en COVID ya que se une al virus y las células inmunes, lo que lleva a coágulos inusuales y fibrosis que causan inflamación. El descubrimiento también subraya la posibilidad de que se puedan diseñar nuevos tratamientos para abordar los principales problemas causados por el SARS-CoV-2.

Como señaló la investigadora principal en Gladstone y directora del Center for Neurovascular Brain Immunology en UC San Francisco, la Dra. Katerina Akassoglou, “Saber que la fibrina es el instigador de la inflamación y los síntomas neurológicos, podemos construir un nuevo camino para tratar la enfermedad en su raíz. En nuestros experimentos en ratones, neutralizar la toxicidad sanguínea con terapia de anticuerpos contra la fibrina puede proteger el cerebro y el cuerpo después de la infección por COVID”.

El coinvestigador, virólogo y director emérito en Gladstone, el Dr. Warner Greene, añadió, “Sabemos de muchos otros virus que desencadenan una tormenta de citoquinas similar en respuesta a la infección, pero sin causar actividad de coagulación sanguínea como vemos con COVID”.

Antes de este estudio, científicos e investigadores pensaban que los coágulos de sangre asociados con COVID eran un subproducto de la respuesta inmune contra el virus que conducía a un estado inflamatorio supercargado.

Akassoglou y su grupo sintieron que tales explicaciones no eran correctas. Ella explicó, “Comenzamos a preguntarnos si los coágulos de sangre jugaban un papel principal en COVID—si este virus había evolucionado de una manera para secuestrar la coagulación para su propio beneficio”. Y esto resultó ser correcto.

Lo que los investigadores encontraron en sus experimentos utilizando ratones fue que la fibrina se unía directamente a la proteína espiga del virus, lo que llevaba a coágulos de sangre inusuales que demostraban una actividad inflamatoria mejorada. Para confirmar este hallazgo, luego modificaron genéticamente a los ratones de tal manera que bloquearon las propiedades inflamatorias de la fibrina sin alterar las habilidades críticas de la proteína para la coagulación sanguínea.

Una revisión acompañante de los Institutos Gladstone al informe de Nature señala:

Cuando los ratones fueron alterados genéticamente para llevar la fibrina mutante o no tenían fibrina en sus torrentes sanguíneos, los científicos encontraron que la inflamación, el estrés oxidativo, la fibrosis y la coagulación en los pulmones no ocurrían o eran mucho menores después de la infección por COVID-19.

Algo paradójicamente, los investigadores también reconocieron que, aunque la fibrina activa muchas células blancas de la sangre para causar inflamación, a la inversa, suprime la actividad de un tipo de célula inmunológica llamada célula asesina natural (NK), que normalmente trabaja para destruir los virus en el cuerpo. En ratones donde se había agotado la fibrina, las células NK funcionaron para erradicar los virus del SARS-CoV-2. Los autores escribieron:

Estos hallazgos indican que el fibrinógeno es necesario para la infección por SARS-CoV-2 en el pulmón y la formación de lesiones pulmonares a través de la activación inflamatoria y la supresión de la eliminación viral que involucra a las células NK.

Con respecto a las manifestaciones neurológicas de las infecciones por COVID, incluida la ubicua “niebla cerebral”, y que los científicos creen que pueden desencadenar enfermedades neurológicas como el Alzheimer y la esclerosis múltiple, el equipo de los Institutos Gladstone mostró que la fibrina era responsable de la activación patológica de las células inmunes del cerebro conocidas como microglía que llevaban a la degeneración de las neuronas.

La autopsia de ratones infectados demostró fibrina junto con microglía tóxica. Sin embargo, cuando se inhibió la fibrina, la inflamación en los cerebros de los ratones se redujo significativamente. En la sección de discusión de su estudio, remarcaron:

El aumento de la permeabilidad de la BHE [Barrera Hematoencefálica] asociada con la deposición parenquimatosa de fibrina es una característica de la neuropatología del COVID-19. En el cerebro de algunos pacientes con COVID-19, la detección de espiga y ARN viral sugiere potencial invasión neuro. Nuestros datos y la literatura previa apoyan que, mientras que la espiga puede mejorar la toxicidad de la fibrina, incluso en ausencia de espiga, la fibrina es perjudicial en enfermedades como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la artritis reumatoide, la colitis y la periodontitis. Por lo tanto, la fibrina puede depositarse ya sea junto con la espiga cuando esta está presente en el cerebro o a través de una BHE abierta después de una infección periférica sin invasión neuro o acoplamiento de espiga.

Después de elucidar cómo la fibrina conduce a la lesión tisular tras la infección por COVID—activando una forma crónica de inflamación y suprimiendo una respuesta beneficiosa de las células NK capaz de eliminar las células infectadas por el virus—los autores especulan que si se pudieran neutralizar estas consecuencias negativas, esto podría resolver los síntomas severos observados con COVID y prevenir o mitigar el COVID persistente.

En apoyo de estas hipótesis y potencialmente desarrollando un nuevo tratamiento contra el COVID severo y el COVID persistente, el laboratorio de la Dra. Akassoglou empleó un anticuerpo monoclonal que habían desarrollado previamente que estaba dirigido contra la fibrina llamado 5B8, que protegía contra la inflamación neuronal y la degeneración. Esta terapia inmunológica fue inyectada en ratones ya sea antes de la infección por SARS-CoV-2 o 24 horas después. También la probaron en un modelo de ratón infectado con la variante Delta conocida por su alta implicación neurológica y asociada con un mayor riesgo de Long COVID.

En todos los casos, los ratones que recibieron terapia inmunológica con 5B8 fueron encontrados para suprimir la patogénesis del SARS-CoV-2. El cerebro de los ratones tratados con inmunoterapia infectados con la variante Delta demostró “disminución de la reactividad microglial y la lesión de la materia blanca en comparación con… controles. En ratones infectados, 5B8 redujo la pérdida de neuronas corticales … una característica de la patología cerebral de COVID-19 severa asociada con nódulos microgliales y lesión neurovascular”. La inflamación fue suprimida y se observó una mayor supervivencia neuronal. Notablemente, 5B8 no aumenta el sangrado.

Dado estos éxitos, los Institutos Gladstone informaron que 5B8 ya está en ensayos clínicos de fase uno para evaluar la seguridad y tolerabilidad para ver cómo reaccionan los humanos al nuevo tratamiento antes de proceder con ensayos más avanzados en pacientes con COVID y COVID persistente. En apoyo de estos desarrollos, Greene dijo, “La inmunoterapia con fibrina puede ser probada como parte de un enfoque multipropósito, junto con la prevención y vacunación, para reducir los resultados adversos para la salud del COVID persistente”.

Importante, los autores subrayaron el hecho de que las vacunas anti-COVID que utilizan porciones de la proteína espiga no provocan la respuesta inflamatoria de la fibrina vista con las infecciones. Señalan que un estudio de 99 millones de individuos vacunados liderado por el proyecto Global COVID Vaccine Safety (GCoVS) no encontró exceso de coagulación o trastornos hematológicos que cumplieran con alguno de sus umbrales preespecificados de seguridad. Por el contrario, las vacunas mejoraron y protegieron a los individuos de las complicaciones de coagulación causadas por COVID.

Los hallazgos del presente estudio son un momento crucial en la elucidación de la patología causada por COVID-19, especialmente bajo la política ahora universal de “COVID para siempre,” en la que la infección masiva ha sido normalizada en gran detrimento para la población mundial. El hecho de que exista un tratamiento potencial que pueda ser usado para prevenir o mitigar las temidas manifestaciones de este peligroso virus es una bendición para la humanidad.

Sin embargo, y con certeza, debido a la naturaleza del capitalismo, cualquier éxito en este ámbito significará que estos terapéuticos estarán encadenados al motivo de ganancia de las industrias de la atención médica y farmacéutica, dejando a miles de millones de personas en todo el mundo sin recursos, como se presenció con el rabioso nacionalismo de las vacunas que emanó de las potencias imperialistas cuando las vacunas mRNA anti-COVID se introdujeron por primera vez.

Para que estos avances científicos se traduzcan en un progreso genuino para toda la humanidad, la sociedad debe ser reorganizada sobre la base de principios socialistas, en los cuales las necesidades sociales tengan prioridad sobre la ganancia privada.

(Artículo publicado originalmente en inglés el 08 de septiembre de 2024)